13 ژوئیه 2023- آیا درمان دارویی دیابت نوع 2، باید با تک درمانی متفورمین یا درمان ترکیبی شروع شود و به مرور زمان داروهای دیگری به آن اضافه شود؟ این سوال در هشتاد و سومین نشست علمی اخیر انجمن دیابت آمریکا توسط دو پزشک-محقق معروف در دنیای دیابت مورد بحث قرار گرفت.

دکتر رالف دیفرونزو، در حمایت از درمان ترکیبی در زمان تشخیص بحث کرد، و دکتر دیوید ام. ناتان، پاسخ داد که درمان متوالی راه بهتری برای افزودن سایر داروها به درمان تک دارویی است.

هشت نقص شوم: رسیدگی به چندین نقص اساسی

دکتر دفرونزو گفت: البته باید عوامل دارویی مناسب انتخاب شوند. داروهایی که به صورت ترکیبی استفاده می‌کنیم حداقل باید مقاومت به انسولین و نارسایی سلول‌های بتا را اصلاح کنند، در غیر این صورت موفق نمی‌شویم.

وی گفت: علاوه بر این، این داروها باید در برابر بیماری‌های قلبی عروقی، کلیوی و کبد چرب نیز از فرد محافظت کنند، زیرا مدیریت دیابت چیزی فراتر از کنترل قند خون است.

داده های اخیر ایالات متحده نشان می دهد که نیمی از افراد مبتلا به دیابت، هموگلوبینA1c بالای 7٪ دارند و هموگلوبین A1cیک چهارم آنها بالای 8٪ باقی می مانند. دکتر دفرونزو، رئیس بخش دیابت در دانشگاه بهداشت تگزاس، در سن آنتونیو، گفت: ما واقعاً از نظر کنترل قند خون کار خیلی خوبی انجام نمی‌دهیم.

او گفت: یکی از دلایل این شکست، پاتوفیزیولوژی پیچیده دیابت نوع 2 است که با هشت نقص عمده مرتبط است، چیزی که او آن را "هشت نقص شوم" نامید: کاهش ترشح انسولین پانکراس، اثرات اینکرتین روده، جذب گلوکز در عضله، افزایش لیپولیز، بازجذب گلوکز در کلیه، تولید گلوکز کبدی، افزایش ترشح گلوکاگون و اختلال در عملکرد ناقل عصبی.

بنابراین، برای مقابله با این هشت مشکل، شما به چندین دارو به صورت رژیم ترکیبی نیاز خواهید داشت، نه داروهایی که فقطA1c را کاهش دهند.

به گفته ی دکتر دفرونزو، اگر می‌خواهیم از نارسایی پیشرونده سلول‌های بتا جلوگیری کنیم، این داروها باید در اوایل روند طبیعی دیابت نوع 2 شروع شوند.

وی به مطالعه ی آینده نگر دیابت انگلستان(UKPDS) اشاره کرد که در آن ابتدا از گلیبورید از گروه سولفونیل اوره ها و سپس از متفورمین استفاده شد. با هر دارو، هموگلوبین A1cدر ابتدا کاهش می‌یابد اما در عرض 3 سال افزایش می‌یابد. در طی 15 سال از شروع درمان دارویی، 65 درصد از شرکت کنندگان انسولین مصرف می کردند.

اخیراً، مطالعهGRADE اثرات افزودن چهار عامل مختلف کاهش دهنده گلوکز (گلیمپیرید، سیتاگلیپتین، لیراگلوتید، یا انسولین گلارژین) را در افرادی که به هدفA1c با متفورمین دست نیافته بودند، بررسی کرد.

همانطور که در مطالعه ی GRADEشاهد بودیم طبق تعریف، داروی شماره یک یعنی متفورمین شکست خورد.در طول مطالعه، همه شرکت‌کنندگان افت اولیهA1c و به دنبال آن شکست پیشرونده را نشان دادند، "دوباره نشان داده شد که درمان گام به گام کار نمی‌کند."

تمام بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در مرکز دکتر دفرونزو، با استفاده از "الگوریتم دفرونزو" متشکل از سه گروه دارویی: آگونیست پپتید-1(GLP-1) شبه گلوکاگون، مهارکننده کوترانسپورتر سدیم-گلوکز-2(SGLT2) و پیوگلیتازون درمان می شوند، زیرا هر یک از آنها بیش از یک نقص از "هشت نقص شوم" را هدف قرار می دهند.

وی تاکید کرد: داروهایی که مشخصا در درازمدت اثر نمی کنند متفورمین و سولفونیل اوره هستند.

او گفت: چندین مطالعه اثربخشی درمان ترکیبی را نشان داده اند. در یکی از آنها به نام DURATION 8، ترکیب اگزناتید و داپاگلیفلوزین در کاهش A1c، حوادث قلبی عروقی و مرگ و میر ناشی از همه علل در طی 2 سال نسبت به هر یک از داروها به صورت جداگانه، برتر بود.

در مطالعه ی 5 ساله ی VERIFY، درمان ترکیبی اولیه با ویلداگلیپتین به اضافه متفورمین در کاهشA1c ، نسبت به بیمارانی که در ابتدا درمان آنها با متفورمین انجام شده بود و بعداً ویلداگلیپتین به درمان آنها اضافه شد، برتر بود.

گروه دکتر دفرونزو در مطالعه ای با نامEDICT بر روی افرادی که به تازگی دیابت نوع 2 در آنها شروع شده بود، ترکیب اولیه متفورمین، پیوگلیتازون و اگزناتید را با درمان مکمل متوالی متفورمین، گلیپیزید و انسولین گلارژین مقایسه کرد.

نقطه پایانی اولیه - تفاوت در نسبت بیماران دارایA1c کمتر از 6.5 بود که در گروه درمان ترکیبی 70 درصد افراد و در گروه درمان متوالی 29٪ از افراد به این هدف دست یافته بودند، دکتر دفرونزو گفت همانطور که می بینید این تفاوت بیانگر عدم کارایی رویکرد گام به گام است.

او افزود: درمان ترکیبی عملاً هم حساسیت به انسولین و هم عملکرد سلول‌های بتا را عادی کرد، در حالی که درمان به روش معمول هیچ‌کدام از این دو را انجام نداد.

همچنین در مطالعه ای از گروه DeFronzo، در کشور قطر، بر روی افرادی که در حدود 10 سال با دیابت نوع 2 زندگی می کردند و با مصرف سولفونیل اوره به همراه متفورمین، هموگلوبینA1c  بالای 7.5 درصد داشتند، درمان ترکیبی متشکل از اگزناتید به همراه پیوگلیتازون با انسولین پایه-بولوس، هموگلوبینA1c  را به 6.2 درصد کاهش داد، در مقابل هموگلوبین A1cدر گروه  انسولین، به7.1 درصد رسید.

دکتر دفرونزوبه جمله ی جدیدی اشاره کرد که در سال 2022 به استانداردهایمراقبت های پزشکی ADAدر دیابت اضافه شده بود. در حالی که این سند هنوز درمان گام به گام را تایید می کند، همچنین می گوید که "داده هایی برای حمایت از درمان ترکیبی اولیه برای دستیابی سریع تر به اهداف گلایسمی و ماندگاری طولانی تر اثر گلایسمی وجود دارد." دو مرجع ذکر شده عبارتند از مطالعه یEDICT وVERIFY.

وی در پایان گفت: بالاخره انجمن دیابت آمریکا این پیام را دریافت کرد.

درمان متوالی: داده های بسیار بیشتر، هزینه کمتر

دکتر ناتان با اشاره به این نکته شروع کرد که استانداردهای مراقبت ADAبه توصیه ی استفاده از متفورمین به عنوان درمان خط اول برای دیابت نوع 2 ادامه می دهد "به دلیل اثربخشی بالای آن در کاهش A1c، حداقل خطر هیپوگلایسمی هنگام استفاده به عنوان تک درمانی، اثر خنثی بر وزن با پتانسیل کاهش وزن اندک، مشخصات ایمنی خوب و هزینه کم."

او تأکید کرد که او علیه استفاده از درمان ترکیبی زودهنگام یا حتی اولیه در صورت وجود بیماری‌های هم‌زمان مانند بیماری‌های قلبی عروقی یا مزمن کلیوی، که مستلزم استفاده از داروهای مؤثراثبات شده است، بحث نمی‌کند. اما خاطرنشان کرد که اکثریت افرادی که به تازگی به دیابت نوع 2 مبتلا شده اند، بیمارانی نیستند که دارای این بیماری ها بطور همزمان باشند.

او چهار استدلال اصلی را برای انتخاب درمان متوالی سنتی نسبت به درمان ترکیبی اولیه بیان کرد. دلیل اول این که " افزودن داروها به طور جداگانه امکان تعیین اثربخشی هر دارو را میسر می کند، در حالی که درمان ترکیبی اولیه از تعیین فواید داروها بطور جداگانه جلوگیری می کند."

دلیل دوم این که درمان متوالی سنتی امکان ارزیابی عوارض جانبی هر دارو را فراهم می کند.

دکتر ناتان، که مدیر مرکز تحقیقات بالینی و مرکز دیابت در بیمارستان عمومی ماساچوست، بوستون است، گفت: با الگوریتم DeFronzoهمه ی داروها را یک جا به بیماران ارائه می دهید، و اگر آنها حالت تهوع، استفراغ یا اسهال داشته باشند، نمی دانید کدام دارو موجب این عوارض شده است... اگر آنها یک واکنش آلرژیک داشته باشند، نمی دانید کدام دارو سبب آن شده است.

او گفت: علاوه بر این، درمان متوالی سنتی "فردسازی را با انتخاب داروها ترویج می کند، چیزی که ما برای رسیدن به آن تلاش می کنیم. بدیهی است که درمان ترکیبی اولیه، درمان فردی را محدود می کند."

علاوه بر این، درمان متوالی مقرون‌به‌صرفه است، در حالی که درمان ترکیبی اولیه گران است و نهایتا مزایای آن چندان زیاد نیست و "داده های زیادی" وجود دارد که از درمان متوالی سنتی حمایت می کند و داده های حمایت کننده از درمان ترکیبی اولیه، نسبتاً کم هستند.

دکتر ناتان اضافه کرد که وقتی انتشارات علمی را برای کارآزمایی‌های بالینی تصادفی مرتبط جستجو کردیم، 16 مطالعه را یافتیم که درمان ترکیبی اولیه را در مقابل تک ‌تراپی بررسی کرده بودند اما فقط سه مطالعه وجود داشت که در آنها درمان ترکیبی در مقابل درمان متوالی، بررسی شده بود.

او گفت: "تعداد بسیار کمی از آنها، به جز EDICTو VERIFY، در واقع شامل درمان متوالی بودند که ما در عمل از آن استفاده می کنیم."

علاوه بر این، به جز مطالعه VERIFY، مدت زمان بیشتر آنها کمتر از 6 ماه بود و در VERIFY، یک تفاوت اولیه 20درصدی در نسبت بیماران دارای A1cزیر 7.0٪ وجود داشت، اما در 12 ماه، این تفاوت به تنها 5٪ -6٪ کاهش یافت.

دکتر ناتان هشدار داد: بنابراین، بررسی نتایج در طول زمان بسیار مهم است. ما واقعاً باید مراقب باشیم... شش ماه به سختی زمان کافی برای مشاهده ی تعادل در A1cاست، شما واقعاً باید یک بیماری طولانی مدت، مزمن و پیشرونده مانند دیابت نوع 2 را در مدت زمان کافی مطالعه کنید تا از نظر بالینی نتایجی معناداری بدست آورید.

دکتر ناتان اذعان داشت که مطالعه EDICTدوم "به خوبی انجام شده" و "به اندازه کافی طولانی بود" و محققان تک درمانی را در مقابل درمان متوالی بررسی کردند. با این حال، وی خاطرنشان کرد که این یک مطالعه کوچک با 249 بیمار بود و تعداد نسبتا زیادی از شرکت کنندگان مطالعه را به اتمام نرساندند، به طوری که 58 درصد از بیماران در مطالعه با درمان سه گانه در مقابل 68 درصد برای درمان معمولی باقی مانده بودند. ناتان خاطرنشان کرد: "این کمی مشکل ساز است."

در طی 2 سال، تفاوت در مقدار A1cبین گروه درمان سه گانه در مقابل درمان معمولی کم اهمیت بود(6 درصد در مقابل 6.5 درصد). او افزود: "از سوی دیگر منحنی عوارض با توجه به A1cدر این محدوده بسیار مسطح است."

بیمارانی که تحت درمان متوالی با سولفونیل اوره و انسولین قرار گرفتند، میزان هیپوگلایسمی و افزایش وزن بیشتری داشتند، در حالی که گروه درمان سه گانه ترکیبی عوارض جانبی گوارشی و ادم بیشتری داشتند.

با این حال، چشمگیرترین تفاوت هزینه بود: میانگین قیمت عمده فروشی برای درمان متوالی حدود 85 دلار در ماه در مقایسه با 1310 دلار برای درمان ترکیبی اولیه بود. دکتر ناتان محاسبه کرد که برای تقریباً 1.5 میلیون بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 جدید در ایالات متحده، این تفاوت هزینه اضافه ای حدود 22 میلیارد دلار در سال دارد.اگرچه درمان متوالی کنونی، چیزهای دلخواه زیادی را برآورده نمی کند، اما درمان ترکیبی اولیه معمولاً فقط برای دوره های کوتاه مدت و از نظر بالینی ناکافی آزمایش شده است.

او در پایان گفت: بنابراین، من فکر می‌کنم که درمان متوالی هنوز چیزی است که مورد نیاز است و باید به این روش ادامه دهیم و قبل از اینکه بتوانیم درمان ترکیبی اولیه/ یا زودهنگام را به عنوان استاندارد مراقبتی اتخاذ کنیم، باید مطالعات قوی و با مدت زمان قابل قبولی انجام شود.

منبع:

https://www.medscape.com/viewarticle/994317